Vysvetlenie Kisspeptinu: Hlavné výhody, dávkovanie a prípady použitia

Kisspeptín-10 možno je najmenším členom rodiny kisspeptínu, ale tento malý peptid bojuje nad svoju váhu. Ako všetky kisspeptíny, je odvodený z génu KISS1 — ktorý dostal svoje meno inšpirované čokoládou od vedeckého tímu, ktorý ho objavil, v Hershey, PA. 

Hoci je malý, Kisspeptín-10 má plnú biologickú aktivitu potrebnú na viazať na receptor GPR54 zodpovedný za spúšťanie pulzov GnRH (a tým v podstate udržiavať celý reprodukčný systém v chode).

Keď vedci prvýkrát objavili Kisspeptin-10, zaujímalo ich najmä jeho potenciál na boj proti rakovine. Záujem o peptid pre jeho schopnosť potlačenie metastáz bolo také silné, že niektorá z raných literatúr mu dala názov „metastín“. Táto reflektor sa posunul, ako sa výskum vyvíjal.

Veľká časť výskumu Kisspeptínu-10 sa dnes zameriava na jeho potenciál ako liečba neplodnostiEšte zaujímavejšie pre mnohých je jeho „sekundárna úloha“ — skoré štúdie Kisspeptin-10 ukázali, že môže „opraviť“ nízke libido a problémy s vzrušením spôsobené náladou a duševnými problémami.

Ten rýchly prehľad? Možno to bude stačiť pre ľudí s len povrchným záujmom o Kisspeptin-10. Existuje však oveľa viac na tomto konkrétnom príbehu. Zostaňte, ak chcete zistiť, čo to je.

Veľmi stručná história Kisspeptínu-10

Každé veľké objavenie prichádza s dobrou príbehom. Tento začína na mieste slávnom pre svoju čokoládu — Hershey, Pensylvánia. Tam výskumníci identifikovali nový gén s zjavnou schopnosťou bojovať proti šíreniu rakovinových buniekVolali to KISS1, podľa malých čokolád. Žiadne prekvapenie, teda, že peptidy, ktoré tento gén produkuje, sa stali „kisspeptínmi“.

Prvé šumy sa týkali všetkého o rakovine. Dlhšia forma peptidu, Kisspeptín-54, bola nazvaná metastín. Meno, ktoré zostalo. O niečo neskorších výskumoch sa zistilo, že peptid zohráva tiež kľúčovú úlohu v reprodukcii. Nikto, kto má záujem o peptidy, nebude šokovaný — tieto reťazce aminokyselín sú často skvelými multitaskermi.

Proteín KISS1 sa prirodzene spracováva na oveľa menšie fragmenty (až 145!), a všetky tieto kúsky sa viažu na GPR54. To je receptor, ktorý aktivuje GnRH, reprodukčný hormón, ktorý tvorí LH a FSH — bez ktorých puberta, reprodukcia a libido nefungujú u mužov, žien ani u iných cicavcov.

Vedci zistili, že vypnutie KISS1 spôsobuje hypogonadotropnú hypogonadizmus — celkové zlyhanie prejsť pubertou. Ešte vzrušujúcejšie? Opak bol tiež pravdou. Aktivácia by mohla spustiť pubertuToto objavenie zmenilo všetko. Kisspeptín nemá len „niečo spoločné s reprodukciou“, ale je to vlastne to, čo riadi celý reťazec.1]

To zahŕňa libido — na ktorom sa zamerali novšie štúdie — ale aj reguláciu nálady a metabolické zdravie. Kisspeptín-10 už spôsobila vlny, ale história sa stále píše.

Ako funguje peptid Kisspeptin-10?

To naozaj závisí od biológie tela, v ktorom je aktívny, ale v podstate Kisspeptín-10 funguje takto:

1. Vstupuje. Prírodná forma pochádza zo špecializovaných neurónov v hypotalame — zatiaľ čo jej syntetická verzia pochádza z fľaštičky starostlivo syntetizovanej v laboratóriu tak, aby bola identická s prirodzeným Kisspeptínom-10.
2. Kisspeptín-10 sa viaže na KISS1R na neurónoch GnRH.
3. Hormón uvoľňujúci gonadotropíny sa vypúšťa.
4. Potom putuje do hypofýzy, kde spúšťa ďalšie dva hormóny — luteinizačný hormón a folikuly stimulujúci hormón.
5. Títo dvaja sa potom obídu okolo tela, kde môžu zvýšiť estrogén alebo testosterón (v závislosti od tela!) a podporiť plodnosť.

Jeho protirakovinový účinok funguje trochu inak. Rakovinové bunky majú tiež receptory KISS1R. Keď sa Kisspeptín viaže na ne, inhibuje (odrádza, ale úplne nezastaví) migráciu buniek, adhezíciu a inváziu. Všetko z toho je potrebné na šírenie rakoviny.

Aké aplikácie má Kisspeptin-10 v moderných vedeckých a zdravotných štúdiách doteraz (a čo by mohlo byť ďalej)?

Kisspeptín-10 je základný, nevyhnutný "spúšťač" osi HPG — takže nie je prekvapujúce, že klinické aplikácie a budúce smery výskumu nie sú obmedzené len na jednu oblasť. Zvedavý, čo už veda odhalila o Kisspeptine-10? Dobre, pretože zistíte, začínajúc najviac zavedenými aplikáciami a končiac experimentálnymi a budúcimi smermi. Vždy je najlepšie nechať si na koniec to najzaujímavejšie, nie?

Diagnostika zdroja hypogonadizmu

Prečo telo pacienta nevytvára dostatok pohlavných hormónov samo o sebe — a konkrétnejšie, je problém v mozgu alebo v pohlavných žľazách? Dávka Kisspeptínu môže lekárom presne povedať, čo funguje a čo nie. To sa nazýva test výzvy kisspeptínu. Ak LH a FSH stúpnu po dávke, pravdepodobne je problém s hypotalamom. Ak nie, je to v hypofýze alebo pri pohlavných žľazách.2, 3]

Kisspeptín-10 pre prirodzenejší prístup k IVF

IVF sa spolieha na zber zrelých vajíčok — stimulácia a dozrievanie ktorých, farmakologickými prostriedkami, je dobre známe, že sú spojené s Ovariálnym hyperstimulačným syndrómom. Výskum sa zaoberal možnosťou, že Kisspeptin-10 môže byť použitý na dozrievanie oocytov namiesto toho, čím sa znižuje toto riziko.4]

Kisspeptín-10 ako liečba nízkeho libida a sexuálnej dysfunkcie

Štúdie už potvrdili, že Kisspeptin-10 (ako najmenší funkčný fragment) spúšťa a posilňuje prirodzený hormonálny reťazec. Výskum sa vždy musel zamerať na svoj potenciálny vplyv na sexuálnu funkciu a libido — bolo to len otázkou času.

Zvieracie štúdie už skúmali vplyv Kisspeptinu-10 na mozgové oblasti zapojené do libida, s sľubnými výsledkami. Len to bolo očakávané, keď zvážite, že Kisspeptin-10 funguje obnovením zdravých, normálnych hladín pohlavných hormónov u mužov a žien. Táto aplikácia je ešte experimentálna, ale medzi najzaujímavejšími budúcimi perspektívami.5, 6Súčasné liečby nízkeho libida a sexuálnej dysfunkcie často stláčajú tlačidlá, ktoré netreba stláčať. Kisspeptín-10 môže, ak sa používa múdro, zacieliť na hlboké príčiny v mozgu.

Kisspeptín-10 ako hormonálna 'fontána mládeže'

Stále špekulatívne — ale veľká oblasť vedeckého záujmu. Štúdie už potvrdili, že hladiny prirodzeného kisspeptínu klesajú s vekom. Táto skutočnosť môže naozaj súvisieť s procesmi, ktoré spúšťajú menopauzu a andropauzu. To by tiež mohlo pomôcť vysvetliť, prečo sa riziko sexuálnej dysfunkcie zvyšuje, ako čas plynie.7, 8]

Čo ak by syntetický Kisspeptín-10 mohol zasiahnuť a obrátiť ten presýpaciu hodinu znova hore? Čo ak by obnovenie hladín LSH a FSH mohlo vytvoriť hormonálnu rovnováhu, ktorá je prirodzene viditeľná len v mladosti — ale oveľa neskôr v živote? To je ďalšia otázka, ktorú si začínajú klásť vedci skúmajúci Kisspeptín-10.

Nálada, Metabolizmus a viac

Spojenie medzi náladou a pohlavnými hormónmi je pevné — pozri tiež PMDD a popôrodnú depresiu, napríklad. Výskum potvrdil potenciál Kisspeptinu-10 na úlohu pri liečbe niektorých prípadov neplodnosti a nízkeho libida. Robí to, čo robí, sa tiež vzťahuje na náladu?

Zvieracie štúdie sa snažia zistiť. Ešte nebolo dokázané nič definitívne o ľuďoch, ale to je už je jasné, že Kisspeptin-10 bojuje proti úzkosti, má antidepresívny účinok a zvyšuje energiu v modeloch zvierat.9, 10]

Ten istý proces má metabolickú aplikáciu, pretože pankreas je tiež domovom receptorov kisspeptínu. Táto oblasť je tiež stále v jej špekulatívnej fáze, ale podávanie Kisspeptinu-10 zlepšuje toleranciu glukózy a cirkulujúce hladiny inzulínu u zvieracích modelov.11]

Potlačenie metastáz — Pôvodná sláva

Vrátiť sa k pôvodnému výskumnému cieľu pre Kisspeptín-10, boj proti rakovine je stále aktívnou oblasťou výskumu. V skutočnosti naberá na sile. Vedecké tímy teraz vyvíjajú dlhodobo pôsobiace analógy kisspeptínu, ktoré robia opak Kisspeptínu-10 — potláčajú pohlavné hormóny, čo je dôležité pre hormónovo citlivé rakoviny, ako je rakovina prostaty a niektoré typy rakoviny prsníka.12Okrem toho sa stále skúma zastavenie migrácie buniek, ktorá spôsobuje metastázy, hoci toto pole sa neposunulo tak rýchlo ako všetky ostatné.

Ako sa podáva Kisspeptín-10 v výskumných prostrediach?

Ak ste oboznámení s výskumom peptidov, viete, že dostať peptidy do ich cieľa nie je úplne jednoduché. Peptidy sú krehké a ľahko sa odparujúce. Tráviace enzýmy, ktorým by boli vystavení pri perorálnom podaní, ich rozkladajú.

Doterajšia literatúra sa zamerala na niekoľko rôznych spôsobov doručenia. Ten správny závisí od cieľa výskumu.

Podkožná a intramuskulárna injekcia je zatiaľ najbežnejšia cesta v štúdiách — pretože má vysokú biologickú dostupnosť, pretože vedie k uvoľňovaciemu vzoru viac-menej zhodnému s prirodzenou vecou, a pretože je praktické pre dlhodobý výskum zvierat alebo viacdávkové klinické skúšky u ľudí. IV Kisspeptín bol tiež skúmaný. Toto robí dávku dostupnou okamžite a má predvídateľné maximálne koncentrácie, takže sa používa na testy výzvy kisspeptínu.13]

Okrem týchto dvoch bežných spôsobov podávania výskumníci tiež vyvinuli intranazálny Kisspeptin-10 na použitie v modeloch zvierat — najmä na dlhodobé štúdie.14]

Čo sú výpočtové protokoly dávkovania Kisspeptinu-10 vo výskume?

Keď je "ako" vyriešené, ďalšou zrejmou otázkou je "koľko". Dizajny štúdií vždy zakladajú dávkovacie protokoly na ich výskumných cieľoch a modeloch. To isté platí vo všetkých klinických prostrediach.

Napríklad test výzvy kisspeptínu sa vykoná s jednou dávkou. Predmet bu buď reagoval alebo nie, a táto jediná dávka ponúka jasnosť. Štúdie plodnosti vyžadujú viacdávkové aplikácie doladené na dosiahnutie daného cieľa. Onkologické štúdie sa spoliehajú na chronické vysoké dávky.

Výskumné modely sa značne líšia. Myš nie je rovnaká ako ryba. Alebo človek. Dávky Kisspeptinu-10 je možné čiastočne vypočítať na základe telesnej hmotnosti, ale stále je potrebné zohľadniť špecifické veci pre daný druh. Pre ľudské pokusy boli uvedené dávky od 1 do 4,8 μg/kg alebo približne 100 μg denne.15]

Literatúra uvádza, že najčastejšie skúmané dávky u ľudí boli:

• 100 mikrogramov (mcg) denne na 5 dní
• Zvýšte na 250 mcg po týždni a udržiavajte to aj počas mesiac, pričom si odpočívajte aj cez víkendy.

Iné premenné sú špecifické pre predmet. Zahŕňajú pohlavie, vek (tiež hormonálny stav) a zdravie.

Kontraindikácie — Čo je známe o tom, kto nie je kandidátom na Kisspeptin-10?

Kontraindikácie (tiež známe ako „kto by nemal užívať Kisspeptin-10“) sa ešte stále mapujú vo výskume. Keďže Kisspeptin-10 zvyšuje uvoľňovanie GnRH a následne spúšťa uvoľňovanie LH a FSH na zvýšenie testosterónu alebo estrogénu, zlí kandidáti sú subjekty, ktoré môžu byť týmto nárastom negatívne ovplyvnené.

Určite zahŕňajú tehotné a dojčiace osoby. Zvyčajne zahŕňajú predmety s aktívnym hormonálne citlivým rakovinou (okrem prípadov, keď boli študované v modeloch na zvieratách na tento účel). Predmety s poruchami štítnej žľazy alebo nadobličiek sú tiež zvyčajne vylúčené. V budúcich ľudských skúškach by výskumné subjekty nemali mať PCOS alebo predčasnú pubertu. Potom je tiež bežnou praxou diskvalifikovať potenciálnych subjektov s nesúvisiacimi zdravotnými problémami — ako sú srdcové poruchy alebo ochorenie pečene.

Bezpečnostné úvahy sú v srdci akéhokoľvek dobrého návrhu štúdie. To je pravda aj u modelov hlodavcov, pretože výskumníci chcú zohľadniť všetky premenné, aby získali čo najzaujímavejšie a najspoľahlivejšie vedecké výsledky.

Peptidy študované spolu s Kisspeptínom-10 v multi-peptidových výskumných dizajnoch

Experimentálny výskum peptidov môže viesť výskumníkov k zameraniu sa na interakcie medzi peptidmi — niekedy označované ako vrstvenie. Cieľ? Identifikovať a študovať, ako protokoly s viacerými peptidmi môžu viesť k efektom „súčet je väčší ako jeho časti“.

Niektoré diskutované protokoly:

• Kisspeptín-10 + PT-141 — Kisspeptín-10 spúšťa celý os HPG a PT-141 má hlavne vplyv na centrálny nervový systém. Otázka, či táto kombinácia môže ovplyvniť sexuálnu funkciu a túžbu silnejšie ako ktorákoľvek sama, je zaujímavá pre niektorých výskumníkov.
• Kisspeptín-10 + Ipamorelin — pretože obe osi HPG a GH sú dôležité pre metabolické zdravie a postavu.

Tieto kombinácie sú pre výskumníkov vzrušujúce, ale sú tiež výzvou pre dobre navrhnutú štúdiu. Keď dva rôzne peptidy vyžadujú odlišné časy a dávky, a zrazu máte viac premenných na zohľadnenie, veda sa stáva zložitou. Existuje však aj pozitívna stránka a to je potenciál úplne nových zistení.

Vzrušujúce otázky Kisspeptín-10 prosia výskumníkov, aby sa pýtali

Kisspeptín-10 prešiel divokou jazdou od svojho objavenia — a teraz si ju prešiel aj ty. Jeho príbeh začal výskumom rakoviny, ale Kisspeptin-10 je teraz známy ako malý peptid, ktorý spúšťa celú reprodukčnú kaskádu, od GnRH po testosterón a estrogén. Ten príbeh ešte nie je ani zďaleka hotový. Štúdie Kisspeptin-10 už testovali ako potenciálnu liečbu nízkeho libida a sexuálnej dysfunkcie (s oveľa viac na objavenie), ale ďalšie veľké oblasti výskumu sú spojené s náladou, starnutím a metabolizmom.

Ako by obnovenie hladín kisspeptínu mohlo ovplyvniť vekovo podmienený úbytok, v sexuálnej sfére a aj mimo nej? Vzhľadom na to, že jeho receptory sú rozšírené po dôležitých oblastiach mozgu, akú úlohu zohráva Kisspeptín-10 pri liečbe porúch nálady? Je možné použiť tendenciu kisspeptínu na desenzitizáciu jeho receptora pre budúcu liečbu rakoviny?

Toto sú otázky, ktorým výskumníci na špičke nemôžu odolať, aby ich nezostali nezodpovedané — a preto je Kisspeptin-10 nevyhnutné, aby naďalej robil titulky v budúcnosti.

často kladené otázky

Vedecké odkazy a zdroje

1. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(13)70098-6/fulltext[↩]
2. https://portlandpress.com/clinsci/article/137/11/863/233116[↩]
3. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/[↩]
4. https://link.springer.com/article/10.1186/s12958-024-01332-5[↩]
5. https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/abstract/S1043-2760(25)00047-5[↩]
6. https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0039-3400992[↩]
7. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/09513590.2022.2028768[↩]
8. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-63001-4_8[↩]
9. https://www.nature.com/articles/s41574-020-00438-1[↩]
10. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11589217/[↩]
11. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-009-1283-1[↩]
12. https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/99/8/E1445/2537410[↩]
13. https://karger.com/nen/article-abstract/102/3/238/220245/Potential-Clinical-Use-of-Kisspeptin[↩]
14. https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/676528[↩]
15. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2797718[↩]