Το καλάθι είναι άδειο 
*Το παρακάτω άρθρο και οι πληροφορίες βασίζονται σε δεδομένα εργαστηριακής έρευνας του AOD9604, αυτό δεν αποτελεί ιατρική συμβουλή με κανέναν τρόπο ή μορφή.
Το AOD9604 είναι σύντομο για «Φάρμακο κατά της Παχυσαρκίας 9604»Θα νόμιζες ότι το όνομα τα λέει όλα. Αλλά δεν το κάνει.
Η ερώτηση που προκάλεσε την έρευνα που τελικά οδήγησε στη δημιουργία του AOD9604 ήταν αρκετά απλή. Τι θα γινόταν αν μπορούσαμε να πάρουμε το τεράστιο μόριο αυξητικής ορμόνης και να απομονώσουμε μόνο το μέρος που ευθύνεται για τα σήματα καύσης λίπους του?
Ο δρόμος εκεί ήταν πολύ πιο δύσκολος, αλλά μια ομάδα στο Μεταβολικές Φαρμακευτικές το έκανα. Το AOD9604 είναι τα τελευταία 15 αμινοξέα στην αλυσίδα GH — όλα τα μέρη που ενεργοποιούν την καύση λίπους και εμποδίζουν την κατασκευή νέου λίπους, και κανένα από τα μέρη που αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη.
Το AOD9604 δεν ήταν η καθαρή καύση λίπους που οι επιστήμονες ήθελαν να δημιουργήσουν, όμως. Καθώς προχωρούσαν οι μελέτες — μια μεγάλη ανθρώπινη δοκιμή φάσης II ανάμεσά τους — έγινε σαφές ότι το AOD9604 είχε επίσης ένα εκπληκτικό ταλέντο επισκευής ιστών. Η ανακάλυψη ότι το AOD9604 επιτάχυνε την επούλωση του χόνδρου (συνήθως αργό σαν μελάσα) πάντα το έβγαζε από το κουτί «μονοσκοπικό πεπτίδιο».
Άλλα πεπτίδια διαχείρισης της παχυσαρκίας έχουν από τότε ενταχθεί στη λίστα των επιλογών. Μερικά από αυτά είναι πολύ πιο αποτελεσματικά στην πρόκληση δραματικής απώλειας βάρους από το AOD9604 — αλλά αυτό με κανέναν τρόπο δεν αξίζει σε αυτό το πεπτίδιο μια θέση στη στοίβα απορριμμάτων. Αν τα πεπτίδια είχαν μια ετικέτα, ξέρουμε ακριβώς ποια θα ήταν. Αναμένω το απρόβλεπτο. Το AOD9604 ξεκίνησε ως καυστήρας λίπους (και εξακολουθεί να χρησιμοποιείται για τη μελέτη της λιπόλυσης· περισσότερα γι' αυτό αργότερα), αλλά έχει γίνει ακόμη πιο ενδιαφέρον στον τομέα της διαχείρισης του πόνου και της αναγεννητικής ιατρικής.
Ένα ενδιαφέρον και σύντομο ιστορικό του AOD9604
Καθηγητής Φρανκ Νγκ και η ομάδα του στο Πανεπιστήμιο Monash ήταν φιλόδοξοι — και λίγο μπροστά από την εποχή τους. Ήθελαν να δημιουργήσουν ένα στοχευμένο πεπτίδιο με την πιθανότητα να γίνει το ιερό δισκοπότηρο της απώλειας βάρους.
Δεν συνέβη τυχαία. Αυτοί ξεκίνησε αποδομώντας έναν γιγαντιαίο 191-αμινοξέωνΙατρική αυξητική ορμόνη. Είμαστε σίγουροι ότι δεν ήταν κάθε μέρος αυτής της έρευνας τόσο συναρπαστικό όσο ακούγεται, αλλά έκαναν μια ανακάλυψη όταν διαπίστωσαν ότι τα αμινοξέα 176-191 ήταν αυτοί με όλη την μεταβολική υπόσχεση. Είχαν βρει το «κουμπί ενεργοποίησης» για την καύση λίπους.
Με το μισό της μάχης κερδισμένο, έπρεπε να παρατείνουν τη μισή ζωή του. Η αντικατάσταση τυροσίνης ήταν η τροποποίηση που σταθεροποίησε το τμήμα — και η τροποποίηση που του έδωσε ερευνητικό δυναμικό. Έχρισαν το πεπτίδιό τους Αντι-Παχυσαρκία Φάρμακο 9604, γεμάτοι ελπίδα ότι η νέα ένωση θα έκανε ακριβώς αυτό για το οποίο δημιουργήθηκε.
Μια σειρά από πρώιμες μελέτες — οι οποίες κορυφώθηκαν σε μια δοκιμή Φάσης IIb — εστιάστηκαν στα αποτελέσματα απώλειας βάρους της. Τα αποτελέσματα ήταν θετικά, και οι μελέτες επίσης διαπίστωσαν ότι οι περισσότεροι υποκείμενοι ανέχονταν πολύ καλά το AOD9606. Ήταν ασφαλές, αλλά το αποτέλεσμα της απώλειας βάρους δεν ήταν αρκετά ισχυρό για να μετατρέψει το AOD9604 σε το «θαυματουργό φάρμακο» που αναζητούσε η ομάδα που το ανέπτυξε.1]
Λοιπόν, το τέλος της ιστορίας;
Απολύτως όχι.
Αυτοί οι ερευνητές που είχαν πραγματικά προσέξει παρατήρησαν κάτι παράξενο στα μοντέλα τους. Αποδείξεις επισκευής χόνδρου. Το AOD9604 προκαλεί λιπόλυση (καίει το λίπος, μόνο με πιο στοχευμένο τρόπο από άλλα πεπτίδια απώλειας λίπους), αλλά είναι επίσης και θεραπευτής. Η έρευνα δεν σταμάτησε. Επεκτάθηκε.
Λοιπόν, πώς λειτουργεί πραγματικά το AOD9604;
Θα ρίξουμε μια ματιά σε μερικά από τα πιο ενδιαφέροντα ευρήματα μέχρι στιγμής σε λίγο — αλλά αυτά τα αποτελέσματα είναι πιο ενδιαφέροντα όταν ξέρεις τι είναι το AOD9604 κάνει.
Πρώτα, αυτό το σταθεροποιημένο τμήμα GH επικοινωνεί με τα λιποκύτταρα σχεδόν με τον ίδιο τρόπο όπως η φυσική αυξητική ορμόνη που κυκλοφορεί παντού στους οργανισμούςΤο κάνει πολύ ακριβώς, ώστε να μπορεί να στείλει το μήνυμα για να εξαφανίσει το λίπος και να σταματήσει να το παράγει περισσότερο. Το AOD9604 στέλνει αυτά τα σήματα χωρίς να αυξάνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα ή να αλλάζει την αντίσταση στην ινσουλίνη, και αυτό είναι το μέρος που το καθιστά πιο ασφαλές από την ίδια την GH.
Τότε (αυτό είναι το μέρος που οι ερευνητές δεν περίμεναν), το AOD9604 επίσης ενισχύει την παραγωγή χονδροκυττάρων και ωθεί αυτά τα κύτταρα κατασκευής χόνδρου να παράγουν περισσότερο κολλαγόνο — ενώ αποστέλλοντας αντιφλεγμονώδη σήματα. Γι' αυτό έχει αποκτήσει φήμη ως θεραπευτής.
Το AOD9604 απομονώνει δύο οφέλη από μια σοβαρή αύξηση της αυξητικής ορμόνης — και καταφέρνει να το κάνει αυτό χωρίς να επηρεάζει τις επιπλοκές που μπορεί να φέρει μαζί του το τεράστιο γονικό μόριο του. Το "Nifty" δεν αρχίζει καν να το περιγράφει, και δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι ερευνητές από πολλούς τομείς έχουν έρθει σε σειρά για να το μελετήσουν.
Τρέχουσες εφαρμογές έρευνας στην πραγματική ζωή για το AOD9604 (και τι θα μπορούσε να είναι το επόμενο);
Έχουμε ήδη πραγματικά καταστρέψει την ανατροπή της πλοκής. Το AOD9604 αναπτύχθηκε ως συστατικό απώλειας βάρους, αλλά σύντομα έγινε και θεραπευτής. Η έρευνα για το πλήρες δυναμικό αυτής της συναρπαστικής πεπτιδικής ουσίας ξεκίνησε τη δεκαετία του '90 και δεν έχει σταματήσει ποτέ από τότε.
AOD9604 για την παχυσαρκία και την στοχευμένη καταστροφή λίπους
Η ερευνητική κατεύθυνση που άνοιξε την πόρτα σε όλες τις άλλες. Μελέτες — και θα βρείτε πολλές από αυτές — επιβεβαίωσαν ότι το AOD9604 μάχεται το λίπος από δύο μεριές. Πρώτα, διεγείρει την λιπόλυση. Παραγγέλνει στα λιποκύτταρα να κάνουν τον εαυτό τους διαθέσιμο για ενέργεια, έτσι εξαφανίζονται. Τότε, εμποδίζει τη διαδικασία αντίθετα. Το AOD9604 λειτουργεί στον βήτα-3 αδρενεργικό υποδοχέα και στα σημεία υποδοχέα στα λιπώδη κύτταρα για να σταματήσει τη δημιουργία νέου λίπους. Οι ανθρώπινες δοκιμές έφτασαν στο στάδιο ΙΙb.2, 3Οι συμμετέχοντες σε πέντε κέντρα σε όλη την Αυστραλία μπόρεσαν να χάσουν σημαντικές ποσότητες βάρους — και το AOD9604 έχει εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας.4]
Ο λόγος που δεν ακούτε περισσότερα γι' αυτό; Τα αποτελέσματα δεν ήταν τόσο δραματικά όσο με νεότερα πεπτίδια GLP-1 (όπως το Semaglutide, Tirzepatide, κ.λπ.), η επιστήμη προχώρησε σε αυτά, αντί αυτού. Αυτό δεν σημαίνει ότι οι ερευνητές μεταβολισμού δεν έχουν καμία χρήση για το συστατικό. Είναι υπερβολικά καθαρό (το AOD9604 διαμορφώνει ξανά τα αποθέματα λίπους χωρίς να επηρεάζει την ινσουλίνη ή τη γλυκόζη), και εξακολουθεί να ενδιαφέρει ερευνητές σε τομείς όπου η στοχευμένη απώλεια λίπους είναι πιο σημαντική από τη μέγιστη απώλεια βάρους (δεν χρειάζεται όλοι όσοι ωφελούνται από την λιπόλυση να χάσουν το 10 έως 20 τοις εκατό του αρχικού σωματικού βάρους). Το γεγονός ότι το AOD9604 μπλοκάρει τη λιπογένεση το καθιστά επίσης πιθανό υποψήφιο για έρευνα διατήρησης βάρους. Υπάρχουν όμως και άλλα, και η έρευνα σε αυτό το «περισσότερο» παίρνει τώρα δυναμική.
Έρευνα για την οστεοαρθρίτιδα και την επισκευή χόνδρου: Το απροσδόκητο
Ακόμα είναι νωρίς για αυτόν τον συγκεκριμένο τομέα έρευνας, αλλά τα μοντέλα οστεοαρθρίτιδας έχουν αποδείξει ότι το AOD9604 έχει δύο πολύ ενδιαφέροντα αποτελέσματα στην υγεία των αρθρώσεων. Κάνει τους χονδροκύτταρα, τα κύτταρα που κατασκευάζουν τον χόνδρο, να πολλαπλασιάζονται. Επίσης παράγεται περισσότερο τύπος II κολλαγόνου — ο τύπος κολλαγόνου που δίνει δομή στον χόνδρο.5, 6]
Αυτό είναι συναρπαστικό, επειδή σημαίνει ότι το AOD9604 δημιουργεί ένα «περιβάλλον επούλωσης» — ένα όπου οι κατεστραμμένες επιφάνειες μπορούν να επισκευαστούν πιο εύκολα. Η ελπίδα είναι ότι το AOD9604 θα μπορούσε να επιβραδύνει την πορεία της οστεοαρθρίτιδας (μια προοδευτική ασθένεια) και να μειώσει τον συνοδευτικό πόνο. Αυτο το πεπτίδιο μπορεί ακόμη και να αποδειχθεί ότι είναι ένα φάρμακο για την οστεοαρθρίτιδα που τροποποιεί την ασθένεια, δηλαδή ο τύπος της ένωσης που οι ερευνητές ρευματολογίας ονειρεύονται επειδή βοηθά στην αντιμετώπιση των ριζικών αιτίων αντί να μειώνει μόνο τα συμπτώματα.7Παρακολουθήστε αυτόν τον χώρο, επειδή ίσως δείτε το AOD9604 να αναπτύσσεται ως πεπτίδιο που εγχέεται απευθείας στις αρθρώσεις για να επιβραδύνει τη ζημιά και να επιταχύνει την επούλωση.
Αλλά το AOD9604 έχει επίσης πιθανά οφέλη για την καρδιαγγειακή υγεία
Αυτό ισχύει για τα περισσότερα συστατικά με αποδεδειγμένες επιδράσεις στην απώλεια βάρους, και το μεγαλύτερο μέρος της επίδρασης είναι έμμεσο. Θεραπεύστε επιτυχώς το υπερβολικό βάρος ή την παχυσαρκία, και τα προφίλ λιπιδίων βελτιώνονται. Αλλά το AOD9604 θα μπορούσε να ενισχύσει την υγεία της καρδιάς πιο άμεσα. Δύο πράγματα πρέπει να τραβήξουν την προσοχή σου. Το AOD9604 προάγει την καύση λίπους, αλλά έχει επίσης αποδειχθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Ακόμα πιο ενδιαφέρον εδώ είναι η δράση μπλοκαρίσματος που έχει δείξει το AOD9604 — περιορίζει την απορρόφηση ενέργειας.8]
Τι έπεται;
Βάσει των γνωστών επιδράσεων του AOD9604 και των περιοχών της ιατρικής που χρειάζονται επειγόντως νέες θεραπείες; Υποπτευόμαστε ότι το AOD9604 θα συνεχίσει να ερευνάται στον τομέα της διαχείρισης βάρους. Πρωτόκολλα έρευνας πολλαπεπτιδίων που συνδυάζουν το AOD9604 με έναν αγωνιστή GLP-1 θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αποτελέσματα που κανένα πεπτίδιο δεν επιτρέπει από μόνο του.
Στους τομείς της αθλητικής ιατρικής και της ρευματολογίας, τα οφέλη της επούλωσης του χόνδρου από το AOD9604 θα μπορούσαν να συνδυαστούν με έναν γενικό θεραπευτή όπως το BPC-157 ή το TB-500 για να παρατηρηθεί αν υπάρχουν παρόμοια συνδυασμένα αποτελέσματα. Πέρα από αυτό; Το δυναμικό κατά της γήρανσης ήδη προσελκύει πραγματικό ενδιαφέρον. Η απώλεια μυών και η αύξηση λίπους με την ηλικία είναι συνηθισμένα. Αλλά ίσως όχι αναπόφευκτο. Η έρευνα για το AOD9604 ως μια ένωση που μπορεί να βελτιώσει τη μεταβολική υγεία και να επιβραδύνει την απώλεια μυϊκής μάζας που σχετίζεται με την ηλικία είναι μόνο λογική.
Πώς έχουν χορηγηθεί οι μελέτες AOD9604 για το πεπτίδιο;
Για να διασφαλιστεί ότι το AOD9604 μπορεί να φτάσει στους ιστούς που στοχεύονται στην έρευνα — για παράδειγμα, οι αποθέσεις λίπους και οι αρθρώσεις — είναι σημαντικό να διασφαλιστεί ότι το πεπτίδιο μπορεί να κυκλοφορεί ελεύθερα. Ο τρόπος χορήγησης που καθιστά αυτό δυνατό είναι η υποδόρια ή ενδομυϊκή χορήγηση.
Οι μελέτες χρησιμοποιούν υποδόρια ένεση και οι ερευνητές δεν έχουν προσπαθήσει να αναπτύξουν δισκία από το στόμα ή ρινικά σπρέι, επειδή αυτό είναι που το καθιστά βιοδιαθέσιμο. Ο προφορικός AOD9604 θα διασπαστεί αμέσως από τα στομαχικά οξέα. Η ενδορινική χορήγηση είναι βιώσιμη για ενώσεις που χρειάζονται κυρίως να λειτουργούν στον εγκέφαλο, αλλά όχι για συστηματικές όπως το AOD9604.
Πώς καθορίζουν οι ερευνητές τα πρωτόκολλα δοσολογίας για το AOD9604;
Η δοσολογία που επιτρέπει καλύτερα στους ερευνητές να μελετήσουν πώς αντιδρά η ένωση σε σχέση με τους στόχους τους εξαρτάται από το ποιοι είναι αυτοί οι στόχοι. Η έρευνα Φάσης II που μελέτησε το AOD9604 ως θεραπεία για την παχυσαρκία χρησιμοποίησε δόσεις 1 mg, μία φορά την ημέρα — για 12 εβδομάδες ή περισσότερο. Αυτή η δόση θεωρήθηκε ασφαλής και πιο αποτελεσματική, ακριβώς το είδος της ισορροπίας που αναζητούσαν οι ερευνητές.
Τα σχέδια μελέτης που ερευνούν πώς το AOD9604 επηρεάζει την υγεία των αρθρώσεων (οστεοαρθρίτιδα και πέραν αυτής) μπορούν να χρησιμοποιήσουν πολύ παρόμοια δοσολογία, επειδή αυτό 1 mg φαίνεται να είναι αρκετό για να ενεργοποιήσει και τους μηχανισμούς επούλωσης. Όπου χρησιμοποιούνται ζωικά μοντέλα, η ανθρώπινη δόση μεταφράζεται σύμφωνα με το σωματικό βάρος του υποκειμένου. Είναι πιθανό ότι μελλοντικές μελέτες θα πειραματιστούν με υψηλότερες δόσεις AOD9604 για να δουν αν αυτές βελτιώνουν περαιτέρω τα αναγεννητικά αποτελέσματα.
Οι λάτρεις της μακροζωίας και του βιοχακέρ ερεύνησαν δόσεις:
- Αυτοί που δεν είχαν ανάγκη από σημαντική θεραπεία ή μείωση της παχυσαρκίας – Οι περισσότεροι ξεκινούν με περίπου 0,3 mg την ημέρα για 1-3 μήνες.
- Μερικές ανεκδοτικές εμπειρίες που χρειάζονταν περισσότερα από τα αποτελέσματα του πεπτιδίου πειραματίστηκα με περίπου 0,5-1mg ανά ημέρα για την ίδια περίοδο 1-3 μηνών.
AOD9604 — Το πεπτίδιο καύσης λίπους που αποδείχθηκε ότι κάνει περισσότερα
Συστηματικές επιδράσεις + καθαρό προφίλ ασφάλειας = ατελείωτο ερευνητικό δυναμικό. Αυτό είναι το πιο συναρπαστικό πράγμα σχετικά με το AOD9604. Οι ανθρώπινες δοκιμές έχουν αποδείξει ότι το AOD9604 κάνει αυτό για το οποίο κατασκευάστηκε. Καίει λίπος και διατηρεί αυτό το λίπος μακριά εμποδίζοντας τη λιπογένεση — και αν και δεν είναι τόσο ισχυρό όσο τα νεότερα πεπτίδια GLP-1, η στοχευμένη δράση έχει σαφείς εφαρμογές.
Η τρέχουσα εστίαση, ωστόσο, βρίσκεται κάπου αλλού. Στον τομέα της αναγεννητικής ορθοπεδικής. Από ένα ιερό δισκοπότηρο (απώλεια βάρους) σε ένα άλλο (θεραπεία οστεοαρθρίτιδας που τροποποιεί την ασθένεια), το AOD9604 έχει ήδη προκαλέσει πολλές αναταράξεις. Οι ερευνητές που βλέπουν το δυναμικό του έχουν μια δουλειά — να συνεχίζουν τις ανακαλύψεις.
Συχνές ερωτήσεις
Οι ερευνητές πρέπει πρώτα να θέσουν μια άλλη ερώτηση. Ποια αποτελέσματα προσπαθούν να παρατηρήσουν; Τα αποτελέσματα απώλειας βάρους που παρακολούθησε η μεγάλη ανθρώπινη δοκιμή χρειάστηκαν από οκτώ έως δώδεκα εβδομάδες για να γίνουν εμφανή. Η επούλωση του χόνδρου διαρκεί πολύ περισσότερο — είναι αργή χωρίς καμία «επιπλέον βοήθεια από πεπτίδια», και ακόμη και με ενώσεις επούλωσης, ο χρόνος θα ήταν μήνες αντί για εβδομάδες. Σύντομη απάντηση; Το τελικό σημείο μιας μελέτης αποφασίζει πότε ξεκινά ο χρονοδιακόπτης «μπορούμε να δούμε κάτι ακόμα;».
Ναι. Αυτή είναι μια μη διαπραγματεύσιμη βέλτιστη πρακτική. Εταιρείες επιστημονικής έρευνας που παρέχουν πεπτίδια για μελέτες προμηθεύουν το AOD9604 ως λυοφιλοποιημένη σκόνη. Αυτό θα πρέπει να αποθηκεύεται στο ψυγείο μακροπρόθεσμα. Μόλις ετοιμαστεί για έρευνα, κάτι που γίνεται με την ανασύσταση της σκόνης με βακτηριοστατικό νερό, η ένωση πρέπει να διατηρείται στο ψυγείο ανά πάσα στιγμή ώστε να παραμένει σταθερή για πειράματα πολλαπλών δόσεων. Το AOD9604 διασπάται σε θερμοκρασία δωματίου, επομένως αυτό είναι μια πολύ σημαντική πτυχή της τήρησης των εργαστηριακών πρωτοκόλλων.
Αυτή είναι μια πραγματικά συναρπαστική περιοχή! Η μεγάλη εστίαση αυτή τη στιγμή είναι στην επισκευή του χόνδρου. Οι σοβαροί αθλητές ασκούν σοβαρή πίεση στις αρθρώσεις τους και η οστεοαρθρίτιδα είναι ο μεγάλος μακροπρόθεσμος κίνδυνος που ακολουθεί. Το AOD9604 θα μπορούσε, θεωρητικά, να τους βοηθήσει να διατηρήσουν καλύτερη υγεία των αρθρώσεων και να αποτρέψουν τον πόνο που σχετίζεται με την υπερβολική χρήση. Η έρευνα μπορεί επίσης να εξετάσει το AOD9604 για την ανάρρωση από τους τύπους μικροτραυματισμών που γίνονται αναπόφευκτοι με έντονη προπόνηση.
Οι μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι το AOD9604 καίει λίπος (ή, πιο επιστημονικά, προκαλεί λιπόλυση). Επίσης στέλνει ένα σήμα ότι το σώμα δεν πρέπει να δημιουργεί περισσότερες αποθήκες λίπους, οπότε είναι ένας μηχανισμός κατά του λίπους σε δύο μέτωπα.
Επιστημονικές Αναφορές και Πηγές
- https://www.researchgate.net/profile/Jason-Halford/publication/7154334_Obesity_drugs_in_clinical_development/links/09e4150694f5675e10000000/Obesity-drugs-in-clinical-development.pdf[↩]
- https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/14728214.10.3.643[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1740677304000415[↩]
- https://www.researchgate.net/profile/Antigone-Kouris-Blazos/publication/51376578_Health_economics_of_weight_management_Evidence_and_cost/links/59f6e243458515547c2327d9/Health-economics-of-weight-management-Evidence-and-cost.pdf[↩]
- https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=el&html=1[↩]
- https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043661808001047[↩]
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/obr.12163[↩]